
O jogo é ambientado na cidade de Nova York e se foca na infecção da população por um vírus que os militares tentam eliminar. O protagonista do jogo é Alex Mercer, que possui os poderes de absorção de inimigos e transformação. Ele pode adquirir memórias,experiências, biomassa e formas físicas de inimigos através da absorção. Alex pode também alterar-se para formas especializadas para ataque, defesa ou sensibilidadeelevada. Todas estas juntas têm como intenção dar ao jogador múltiplas maneiras de completar seus objetivos. Paralelo ao enredo principal do jogo está a possibilidade de jogá-lo como um estilo sandbox, dando ao jogador total liberdade para explorarManhattan.